Навигация:
Партнеры и реклама:
AdSense:

Взаимодействие этанола с комплексом рецептор ГАМК/Хлорный канал

В последние годы значительное внимание в механизмах действия этанола на центральную нервную систему уделяют гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), являющейся главным тормозным медиатором в мозге, и ГАМК-ергической системе.
Активность ГАМК-ергической системы исследована во многих структурах мозга, чувствительных к действию этанола, в частности, в коре, полосатом теле, гиппокампе, мозжечке. Предполагают, что некоторые биохимические и поведенческие эффекты этанола обусловлены повышением активности тормозящей системы ГАМК. Ряд работ демонстрирует, что этанол влияет на способность ГАМК связываться со специфическими рецепторами и изменяет метаболизм медиатора, повышая синаптическую передачу нервного импульса в ГАМК-ергических нейронах. Электрофизиологические методы исследования при этом либо не доказывают эффектов алкоголя на систему ГАМК [Siggins et al., 1987], либо констатируют их наличие [Nestoros, 1980]. В дополнение к этому найдено, что как малые, так и большие дозы этанола не изменяют скорость обмена и количества ГАМК в разных областях мозга, богатых ГАМК, например черной субстанции, в сравнении с контрольными областями, предполагая, что этанол не меняет доступности ГАМК в пресинаптических нервных терминалях.
Возникает закономерный вопрос, каким образом все же этанол влияет на передачу нервного импульса в ГАМК-ергических нейронах? Рецептор ГАМК представляет сложный белок, имеющий участки узнавания для ГАМК, барбитуратов и бензодиазепинов (транквилизаторов), которые воспроизводят многие эффекты этанола. Поэтому рецептор ГАМК часто называют ГАМК-бензодиазепиновым рецептором [Squires, 1988]. Установлено, что один из подтипов рецепторов ГАМК, ГАМКА-рецептор, связан с открытием каналов для ионов хлора [Olsen, 1982]. Электрофизиологическими и биохимическими исследованиями доказано, что этанол влияет на комплекс рецептор ГАМКА/хлорный канал, вызывая значительное повышение входа отрицательно заряженного иона хлора вовнутрь клетки. Однако не во всех исследованиях наблюдали повышенный вход хлора при активации ГАМК-рецепторного комплекса этанолом. На культуре изолированных клеток показана строгая корреляция между эффектами этанола, вводимого в разных концентрациях и, следовательно, вызывающего различную степень повреждения клеток, и его способностью повышать активируемый ГАМК вход хлора в клетку [Suzdak et al., 1988]. Эти исследования доказывают, что эффекты этанола опосредованы рецепторной системой ГАМК.
Действие этанола в низких концентрациях, по-видимому, обусловлено потенцированием эффектов связанного с ГАМК входа хлора. Ряд исследователей [Suzdak et al., 1988], но не все нашли, что в высоких концентрациях этанол прямо активирует хлорный канал. Полагают, что эффекты этанола связаны с изменением липидно-белковой окружающей среды комплекса рецептор ГАМК/хлорный канал. Не исключено, что аналогичным образом этанол может влиять на передачу нервного импульса в нейронах, медиатором в которых является глицин (так же как ГАМК тормозящий нейромедиатор), при этом активируется хлорный канал, опосредованный глицином.
Одним из способов доказательства специфичности процесса входа хлора в клетку в результате воздействия алкоголя является поиск специфических блокаторов данного процесса. За последние несколько лет опубликованы результаты исследований с препаратом Ro15-4513, парциальным обратимым агонистом ГАМК-бензодиазепинового рецептора, который относительно специфически блокирует биохимические и поведенческие эффекты этанола. В отличие от антагонистов, обратимые агонисты не просто обращают эффекты фармакологического агента, но и оказывают противоположное агенту действие. Например, Ro154513 и аналоги не просто блокируют эффекты бензодиазепиновых анксиолитиков типа хлордиазепоксида (валиума), но и вызывают чувство тревоги и состояние стресса, если вводятся без других, сопутствующих препаратов. Ro15-4513 и другой обратимый агонист, FG7142, блокируют активируемый ГАМК вход хлора на препаратах изолированных мембран мозга мыши. В других электрофизиологических экспериментах Ro15-4513 и FG7142 устраняли депрессивные эффекты этанола на мозжечок, контролирующий функцию равновесия и движения. Таким образом, данные препараты могут быть использованы для выяснения механизмов действия алкоголя, хотя они полностью не устраняют всех эффектов острого введения этанола.

При использовании материалов, ссылка на LifeLib.ru обязательна!
designed by Dr.BoT
© 2007-2011 LifeLib.ru